世界卫生组织(WHO)将不孕症定义为有规律性生活、未采取避孕措施至少1年未受孕。不孕症的病因有多种,比如男方因素、排卵因素、输卵管因素等,通过不孕症常规评估后仍无法确定不孕病因的称为不明原因不孕症(Unexplained infertility,UI)。

  在UI患者中有一部分情况只是因为生育力下降导致的受孕延迟,多与年龄因素有关;而另一些卵巢储备正常的UI夫妇却存在着真正的亚临床不孕因素,可能是一种潜在的、目前科技条件无法检出的病因。

  目前已发表的研究多关注于UI的诊断和治疗,而揭示UI潜在病因的研究并不多见。

  本研究通过对比年轻UI女性及其他原因不孕女性的临床特征、卵巢储备指标及IVF相关指标,以期揭示可能与UI相关的潜在影响因素。

  研究回顾性分析2019年1~5月期间于首都医科大学附属北京妇产医院生殖医学科进行首次IVF/ICSI-ET治疗的不明原因不孕女性患者的临床资料。

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  纳入标准:

  (1)首次行IVF/ICSI治疗;

  (2)年龄≤38岁;

  (3)基础窦卵泡计数(AFC)>7个,抗苗勒管激素(AMH)>1.1 ng/ml;

  (4)采用常规促排方案,如长方案、拮抗剂方案、超长方案、短方案等进行控制性促排卵治疗并行取卵术;

  (5)双侧卵巢完整。

  排除标准:

  (1)曾有卵巢手术病史;

  (2)有妇科肿瘤病史;

  (3)伴有甲状腺亢进症、高催乳素血症等相关内分泌疾病;

  (4)3月内使用过促排卵药物治疗;

  (5)患有自身免疫性疾病和遗传病史;

  (6)盆腔子宫内膜异位症和子宫腺肌症病史;

  (7)盆腔结核病史;

  (8)多囊卵巢综合征(PCOS)患者。

  本研究共纳入66例患者(UI组),选择同时间段就诊且同年龄分布的因输卵管梗阻因素或单纯男性因素不孕的76例患者为对照组。

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  主要研究结果

  一、两组患者的基本资料比较

  本研究共纳入病例142例,年龄中位数为33(31,36)岁,不孕时间的中位数为3(2,5)年。UI组中的66例患者,其中无既往妊娠史44例,有既往妊娠史22例;对照组中无既往妊娠史46例,有既往妊娠史30例。

  统计结果表明,两组患者的年龄、不孕年限、基础FSH(bFSH)、FSH/LH以及AFC等,差异均无统计学意义(P>0.05);UI组血清AMH水平略低于对照组,但差异尚无统计学意义(P>0.05);UI组中患者无既往妊娠史的比例显著高于对照组(66.67% vs. 60.53%)(P<0.05)

  二、两组患者的促排卵情况比较

  与对照组相比,UI组的Gn用量和 Gn刺激天数较多,扳机日E2水平较低,但差异尚无统计学意义(P>0.05);两组患者扳机日直径>17 mm、>14 mm、>12 mm卵泡数以及获卵数差异亦无统计学意义(P>0.05)

  三、两组患者的受精及胚胎发育情况比较

  与对照组相比,UI组的MⅡ卵数稍多,可用胚胎率和优质胚胎率稍低,但差异尚无统计学意义(P>0.05);两组的2PN胚胎数、可用胚胎数、优质胚胎数差异均无统计学意义(P>0.05

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  四、两组中无既往妊娠史的患者基本资料、促排卵情况及受精情况比较

  根据前述差异分析发现,两组间的既往妊娠史比例有显著性差异,因此将UI组和对照组根据有无妊娠史进行亚分组,无既往妊娠史者共90例,有既往妊娠史者共52例,分别进行基本资料、促排卵情况及受精情况比较。

  1. 两组中无既往妊娠史的患者基本资料比较:90例无既往妊娠史的不孕患者中UI组44例,对照组46例。统计结果显示,两组患者的基本资料仍无显著性差异(P>0.05),UI组的血清AMH水平略低于对照组,但差异尚无统计学意义(P>0.05)

  2. 两组中无既往妊娠史患者的促排卵情况比较:与对照组比较,UI组的Gn用量较多、扳机日E2水平较低,但差异无统计学意义(P>0.05);两组直径>14 mm、>12 mm卵泡数及获卵数均无显著性差异(P>0.05);UI组患者扳机日直径>17 mm的卵泡数量显著低于对照组(P<0.05)

  3.两组中无既往妊娠史不孕患者的受精及胚胎发育情况比较:与对照组相比,UI组的优质胚胎数及优质胚胎率显著下降(P<0.05);MⅡ卵数、2PN胚胎数、可用胚胎数也均下降,但差异尚无统计学意义(P>0.05)

  五、无既往妊娠史不明原因不孕的多因素Logistic回归分析

  考虑到本研究的样本数量,为确保结论的准确性和模型的简洁性,对纳入多因素分析的变量进行了仔细选择,纳入BMI、AFC、AMH、扳机日直径>17 mm卵泡数及优质胚胎数作为多因素变量进行多因素Logistic回归分析。

  结果表明,AFC[OR=0.790,95%CI(0.702,1.068),P=0.049]、扳机日直径>17 mm卵泡数[OR=1.172,95%CI(0.550,1.050),P=0.023]及优质胚胎数[OR=0.496,95%CI(0.762,1.488),P=0.039]为无既往妊娠史不明原因不孕的独立影响因素

  六、两组中有既往妊娠史不孕患者的基本资料、促排卵、受精及胚胎发育情况比较

  共52例不孕患者有既往妊娠史,其中UI组22例,对照组30例。对两组患者的相关数据进行统计分析,结果表明:有既往妊娠史的两组患者所有分析指标均无显著性差异(P>0.05)

  七、有既往妊娠史不明原因不孕的多因素Logistic回归分析

  同样纳入BMI、AFC、AMH、扳机日直径>17 mm卵泡数及优质胚胎数作为多因素变量进行多因素Logistic回归分析。结果表明,以上指标对有既往妊娠史的不明原因不孕患者的影响均无统计学意义(P>0.05)

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  讨论:在临床工作中,一对不育夫妇所查的各项指标都正常,而不育原因又无法解释时,诊断为不明原因不育。常用的检查方法包括排卵检查、输卵管功能检查以及精液检查,但这3项基本检查也不一定能够证明该夫妇是否有受孕能力。

  本研究纳入的UI患者除以上3种检查方法均未见明显异常外,还排除了患者因为年龄偏大、卵巢储备功能下降、子宫内膜异位症等可能影响受孕能力的情况,避免混杂因素太多产生偏移。

  文献报道的UI发病率存在一定差异,在8%~37%之间,这可能与不同地区和医院中患者组成和诊断标准的差异相关。

  目前UI的诊断标准尚未完全统一,《妇产科学》第9版教材提出诊断UI前必须进行排卵情况、输卵管通畅度和男方精液分析3项基本检查;但有学者提出必须经腹腔镜探查术排除盆腔、输卵管异常等方能诊断UI;美国生殖医学学会(ASRM)在女性不孕诊断评估共识中提出如果患者无明显盆腔异常指标不推荐对UI女性进行常规腹腔镜探查。

  有研究对82名不孕患者行输卵管造影和腹腔镜探查的诊断效果进行比较,发现输卵管造影提示输卵管异常的患者占45.1%,而腹腔镜探查发现约65.85%的不孕症患者存在输卵管异常,腹腔镜探查较输卵管造影的灵敏度更高,在一些输卵管造影显示正常的患者中,行腹腔镜探查时可发现轻度的子宫内膜异位症病灶。

  另有研究发现腹腔镜切除轻度的子宫内膜异位症病灶可提高不孕女性的生育力。

  对UI女性行宫腔镜检查可以发现宫腔内的微小病变,如子宫内膜息肉、子宫纵隔以及宫腔粘连等。这些患者若未进行腹腔镜探查或宫腔镜检查,也会归为UI患者。

  在本研究中,没有要求纳入患者必须行腹腔镜探查和宫腔镜检查排除盆腹腔和宫腔异常,UI发病率为31.13%(66/212),与之前文献报道大致相符。

  UI实际上并不是没有原因的不孕,而是在现有条件下还有一些没有被深入认知的因素,这些因素导致女性受孕能力下降,甚至丧失生育能力。尽早了解这些因素对于不孕症的诊断和治疗都有非常重要的意义。

  目前认为UI可能与某些生殖内分泌功能障碍、配子功能障碍、隐匿性输卵管因素、子宫内膜容受性异常、免疫因素、遗传缺陷等有关。

  有学者选取年龄在21~41岁之间的不孕女性,分别进行了前瞻性和回顾性研究,发现UI和轻度男性因素不育症的女性在扳机日当天直径>14 mm的卵泡数较输卵管因素不孕的对照组少。

  还有一项前瞻性研究,纳入了25~40岁使用降调节方案进行控制性促排卵助孕的UI女性,其早期卵泡期的血清FSH水平明显高于对照组。

  在本研究中,UI组选取年龄≤38岁的年轻女性,并排除了存在卵巢储备功能下降情况的患者。对比UI组和对照组各临床数据,除既往妊娠史外,其余指标均无显著性差异(P>0.05)。

  但在对无既往妊娠史的两组患者进行差异性比较时,研究者发现UI组的AMH、扳机日直径>17 mm的卵泡数显著低于对照组,且有统计学差异(P<0.05),提示UI组的卵巢储备和反应性较对照组低;并且无既往妊娠史UI组的优质胚胎数也显著低于对照组(P<0.05),反应了UI组胚胎质量较对照组差。

  另外,在没有统计学差异的数据中,反应卵巢储备的AMH、FSH/LH表现为UI组水平较对照组略低;反应卵巢反应性的指标如Gn用量、Gn时间都较对照组略高,而体现获卵情况的指标如扳机日E2水平较对照组略低。

  因此,本研究结果表明,无既往妊娠史UI女性在卵巢储备、卵巢反应性和胚胎质量上都存在一定程度的下降,虽然目前这种下降程度尚未达到卵巢储备功能降低和卵巢低反应的标准[无既往妊娠史UI组的AFC为10(8,13)个,AMH为2.74(2.09,4.15) ng/ml,优于博洛尼亚标准对于卵巢低反应的定义],但预示着其存在未来发展为卵巢低反应和储备功能下降的可能。

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  因此研究者认为无既往妊娠史的UI患者受孕能力的下降可能与其潜在的卵巢储备和卵巢反应性降低以及胚胎质量下降有关。

  在本研究中有既往妊娠史的UI患者的血清AMH水平略低于对照组,Gn用量及时间略高于对照组,但数据无显著性差异。因为这些患者曾经有过临床妊娠史,研究者更倾向于其不孕原因可能与子宫内膜容受性、隐匿性输卵管因素、盆腔环境等多种因素异常的共同作用有关,存在多因素叠加的可能。

  综上所述,本研究回顾了UI女性和其他原因不孕女性的临床特征、卵巢储备指标和IVF相关指标,并进行差异性分析,初步发现了无既往妊娠史的UI女性存在潜在卵巢储备功能下降和卵巢低反应的倾向,并存在胚胎质量的下降,可能与生育力下降存在相关性。

  本研究纳入标准不包括38岁以上的高龄女性,并控制了免疫异常、卵巢子宫内膜异位囊肿、子宫腺肌症等混杂因素,导致最终纳入分析的病例数较少是本研究的不足之处;另外本文的研究终点为获得胚胎情况,未进一步追访胚胎移植情况及结局,研究对象没有剔除进行囊胚培养的患者。

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